新型抗癫痫药物研究新进展

一、C2氨基丁酸(GABA)能药物

丫一氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统的抑制性递质,促使Cl-内流入细胞使胞膜的超极化更加稳定。凡能增加GABA含量或延长作用时间或增加敏感性者均有抗癫痈作用。

1、加巴喷丁

加巴喷丁具有高度脂溶性,能透过血脑屏障,不影响Na+通道,而是与中枢神经元上的一个特殊蛋白质结合,这种蛋白质不与其他抗癫痈药结合,存在于富含兴奋性神经递质谷氨酸的突触的新皮质区内。本品具有明显的抗癫痈作用,对部分性癫痈发作继发全身性强直阵挛性发作有效。虽然加巴喷丁的抗癫痫作用相对较弱,但治疗局灶性(部分性)发作有效并且耐受性较好,对新诊断的癫痫患者,加巴喷丁与卡马西平、拉莫三嗪的疗效相同。加巴喷丁用于添加治疗以及新诊断的局灶性发作患者的单药治疗有效,但在全面性发作(特别是失神发作)治疗中效果较差。

2、噻加宾

噻加宾是GABA再摄取抑制剂,其通过阻断GABA再摄取而增加突触及全脑的GABA。其作用机制是阻滞神经元和神经胶质细胞对GABA的再摄取,增加突触部位GABA水平,达到抗惊厥作用。目前噻加宾应用于局灶性发作的添加治疗,其单药治疗的有效性研究仍在进行中。一些研究比较了噻加宾与安慰剂和丙戊酸的疗效,结果显示,在成人局灶性发作和儿童Lennox2Gastaut综合征治疗中,噻加宾无论是作为添加治疗抑或是单药治疗均有效。但由于噻加宾的骨髓和肝脏毒性作用,其应用受到限制。

3、氨己烯酸

本品通过不可逆性抑制GABA转移酶而增加抑制性神经介质GABA在脑中的浓度，通常用于部分癫痫发作,也可与其他抗癫痫药合用治疗难治性癫痫发作的最后选择。对儿童的West综合征，氨己烯酸是单药治疗的首选药物

二、作用于膜通道的化合物

人们发现遗传性癫痫的基因编码了神经元M型的K+通道的亚单位,而这些K+通道正是大脑兴奋性的关键调节者,激活K+通道可以减少细胞的兴奋性。低电压激活的Ca2+通道在睡眠或癫痫发作时的神经元启动中起重要作用,基于这种T型Ca2+通道家族成员在脑中的分布和门控特性，可选择药物治疗癫痫.如拉莫三嗓、哩尼沙胺、奥卡西平、丙戊酸钠、托毗醋等,选择性作用于钠通道,阻滞Na+依赖性动作电位的快速发放,调节电压依赖性Na十通道。但它不影响超极化膜电压;此外这些药物还可以阻滞Ca2+通道,调节Na+-K+-ATP酶活性,从而达到抗惊厥作用。

1、瑞替加滨

瑞替加滨,能抑制4-氨基吡啶诱导的癫痫发作,激活神经元细胞的K+内流,增加了EPSP的持续时间,已被成功的用于癫痫病的治疗。

普加巴林具有电压控制钙通道调节作用及可能通过降低细胞内谷氨酸水平发挥抗癫痫作用。以获得美国和欧洲批准用于成人部分癫痫的辅助治疗用药。本药吸收快,生物利用度在90%以上,不与血浆蛋结合,以原形从肾脏排出。本药是一新型抗癫痫药物,在动物癫痫模型中获得很好的抗癫痫药物

3、拉莫三嗪

拉莫三嗪与苯妥英和卡马西平一样,主要通过阻断兴奋性电压依赖性钠通道发挥抗癫痫作用,同时也可降低钙内流或通过某些尚未明确的作用机制发挥广谱抗癫痫作用。拉莫三嗪为叶酸阻滞剂,但抗叶酸作用较弱,属于电压敏感性Na十通道阻滞剂,为强效抗癫痫药物。其作用机制为:通过减少Na十通道的Na+内流而增加神经元的稳定性,在体外培养神经元中可抑制兴奋性神经递质谷氨酸诱发的爆发性放电,阻滞癫痛病灶快速放电和神经元去极化,但不影响正常神经兴奋传导,同时具有脑保护作用,无自身诱导作用。对各种类型癫痫均有效,可辅助治疗原发性全身性发作(包括典型失神性发作、非典型失神性发作、失张力发作、癫痈持续状态等)。

三、谷氨酸受体拮抗剂

谷氨酸受体拮抗剂在动物实验中可减少局部缺血刺激所导致的神经元缺失而且表现出抗惊厥活性,不仅对癫痫的发作有效,而且由于它的神经保护作用,它还可以防止癫痫的发展过程。谷氨酸受体分为NMDA受体(有两类亚型NR1和NR2)和非NMDA受体(AMPA受体和海人草酸受体)。

1、托吡酯

本品达到抗惊厥作用其作用机制为:

(1)选择性阻滞电压依赖的Na+通道。增强抑制性神经递质作用,提高GABA的活性。

(2)对红藻氨酸/AMPA型谷氨酸受体具有阻滞作用。

(3)具有神经保护作用。

(4)抑制一些碳酸配酶同工酶的作用主要作为抗癫痈药的辅助治疗,用于单纯部分性、复杂部分性和全身强直-阵挛性发作,尤其对Lennox一Gas-taut综合征和West综合征的疗效较好,无明显耐受性。

2、非氨酯

目前虽未完全弄清其作用机制,但被认为是第1个对大脑兴奋性和抑制性机制有双重作用的AEDs,抗癫痫作用涉及NMDA(N2甲基2D2天冬氨酸)受体。为广谱抗癫痫药物,动物及临床试验证明,对多种癫痫有效,且安全范围大。

大多数抗癫痫药均有一定的不良反应,应定期检查肝肾功能、血常规、注意胃肠道反应、皮疹、精神症状等。目前对AEDS副作用的定义、分类和描述尚缺少统一标准,这给临床用药造成一定困难。除此之外抗癫痫药物还有一定的致癫作用，其主要表现为：原有癫痫发作频率的增加;出现新的癫痫发作类型;出现癫痫持续状态。与癫痛自然病程的恶化不同，AEDs致癫痛恶化常出现于用药后不久，或在药物加量期间出现，停药后不久即消失。如再次使用，又会出现。其内在机制尚不明确。