青光眼的分子遗传学研究

一、青光眼相关基因的定位

最常见的青光眼类型是POAG，全世界范围内有超过3500万人受到影响。POAG的特点是杯盘比进行性加大，相应地出现进行性的视野缺失，如果不治疗，会导致失明。POAG患者的亲属患该病的频率更大，表明该病可能受遗传因子影响。另外，吸烟、糖尿病和近视也是危险因素。根据发病时间的不同，POAG又分为青少年发病的POAG(juvenileopen-angleglaucoma，JOAG)和成年发病的POAG。JOAG(发病年龄3～35岁)伴有高眼压、视野缺损及视盘损害，需要早期手术治疗。典型表现为常染色体显性遗传，而成年发病的POAG在遗传学上表现为复杂特性。Fan等报道，迄今至少已经发现22个基因位点与POAG相关联，其中14个基因位点被命名为GLC1A～GLC1N(表1)。目前从这些位点中只鉴定出3个致病基因，即myocilin(MYOC/GLC1A)、optineurin(OPTN/GLC1E)和WDrepeatdomain36(WDR36/GLC1G)。一部分POAG遵循孟德尔遗传定律，还有相当大一部分起因于几个基因的变异，每个基因都起了一小部分的作用。

此外，CYP1B1是迄今惟一发现的PCG致病基因，位于2p21(GLC3A)(表1)。另外两个PCG基因位点是位于1p36的GLC3B和位于14q24.3～q31.1的GLC3C，但尚未鉴定出致病基因。PCG虽然少见，但却是婴幼儿中最常见的青光眼类型。超过百分之八十的病例出现在1岁之内，多为小梁网以及前房角发育缺陷。PCG患者临床所见的典型症状为由于高眼压而造成的泪眼、畏光、角膜水肿和牛眼。如果不治疗，升高的眼压将很快导致轴突损失以及视力永久丧失。病例为双眼发病，男性的发病率比女性高，主要表现为具有可变外显率的常染色体隐性遗传。

小梁网诱导性糖皮质激素反应蛋白(trabecularmeshworkinducedglucocorticoidresponseprotein，TIGR)基因的发现最初源于对激素性青光眼的观察。20世纪40年代发现糖皮质激素有抗炎作用后，很快被用于炎性眼病的治疗。Francois于1954年提出了皮质类固醇性青光眼即激素性青光眼的概念。此后陆续有报道提示激素(包括全身应用)与眼压升高及医源性青光眼的关系密切。有研究者分别通过群体观察证实局部使用激素一定时间后，可持续引起房水引流下降、眼压升高。此现象亦可出现于正常人群。

根据眼部对局部使用激素引起的眼压反应不同，可将人群分为三类：高眼压反应者，中度眼压反应者及无反应者。由此推测眼部对激素的不同反应由一个隐性基因控制，并可遵循孟德尔遗传规律。除人类外，在兔、猫、狗及其他灵长类动物，同样观察到类似的激素性青光眼反应。在糖皮质激素诱发的开角型青光眼(glucocorticoid-inducedglaucoma，GIG)研究中表明，局部使用皮质类固醇眼液的反应具有遗传性。敏感人群可能在使用皮质类固醇几小时后出现反应，有的可达几个月，甚至几年。而急性或慢性的糖皮质激素诱导的青光眼均对停用激素有效，但发病机制尚不清楚。